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Silêncio genético refere-se ao fenômeno de que a expressão de genes específicos no organismo é inibida ou desligada totalmente.Não depender de mudanças na própria sequência genéticaEm vez disso, é possível através da regulação epigenética ou ao nível do RNA. As principais características incluem:
Não destrutivoA estrutura genética permanece intacta e mecanismos externos bloqueiam seu fluxo de expressão.
可逆性O silêncio pode ser desligado por meio de sinais ambientais ou celulares.
Hierarquia:
Transcrição de silêncio horizontal (TGS)Inhibir o processo de transcrição de DNA para RNA.
Silêncio horizontal pós-transcrição (PTGS)Degradação do mRNA antes da tradução do RNA em proteína.
ExemplosO gene de pigmento introduzido em plantas geneticamente modificadas é desativado por silêncio, resultando em pétalas brancas em vez da cor escura esperada.
Bloquear a transcrição genética alterando a estrutura da cromatina:
Metilação do DNA
MecanismoA citosina adiciona um grupo metilo (-CH3) para inibir a ligação do fator de transcrição.
Enzimas reguladorasA DNMT (DNA Metiltransferase) cataliza a metilação.
Modificação histológica
Modificações chaveA metilação K9 (H3K9me) e marcadores como H3K27me3 promovem a formação de isocromatina.
EfeitosCromatina altamente concentrada, bloqueando o acesso à RNA polimerase.
Reformação de cromatina
ComplexoComplexos de remodelação como SWI/SNF alteram a localização do nucleosoma e escondem fisicamente os genes.
A interferência de RNA (RNAi) é o mecanismo principal:
Via do RNAi
Moléculas AtigadorasO RNA de dupla cadeia (dsRNA) é cortado em pequeno RNA (siRNA/miRNA) pela enzima Dicer.
Efeitos complexosRISC (Complexo Silencioso Induzido por RNA) liga pequenos RNAs para cortar o mRNA complementar.
siRNA versus miRNA
| tipo | Fonte | Modo de ação | Funções |
|---|---|---|---|
| siRNA | Vírus exóticos/transgênicos | Complementar e degradar o mRNA | Defesa antivírus |
| do miRNA | Codificação genômica endogênica | Parcialmente complementar, inibe a tradução | Regulação do Desenvolvimento |
Significado biológicoO RNAi é um antigo mecanismo imunológico que protege contra vírus e invasões de transposons.
AntivírusAs plantas degradam o RNA viral através do PTGS, como o vírus antifolha do tomate.
Suprime a rotaçãoSaltar silenciosamente os genes para manter a estabilidade do genoma.
Desenvolvimento embrionário: o miRNA silencia genes específicos que orientam o destino da célula (por exemplo, a regulação cronológica do desenvolvimento de linfocitos).
Cromossomo X desativadoUm cromossomo X feminino é silenciado, dependendo da isocromatização mediada por Xist RNA.
| Tipo de doença | Mecanismo de Silêncio | Consequências | Exemplos |
|---|---|---|---|
| Câncer | Metilação de genes supressores do câncer (por exemplo, p53) | proliferação celular ilimitada | Silêncio do gene MLH1 no câncer de cólon-retal |
| Doenças neurodegenerativas | Falha do gene RNAi da proteína patogênica | Acumulação de proteínas tóxicas | Mutação na expressão de HTT na doença de Huntington |
| Doenças auto-imunes | Silêncio anormal de genes imunomoduladores | Superativação do sistema imunológico | Silêncio CDKN1B no lúpus macular vermelho |